מזל טוב, אתה הורה – והשתנה לך המוח

חוקר המוח, פרופ׳ עדי מזרחי, רותם טכנולוגיה שומטת לסת לנבירה בנפתולי הרשתות המוחיות. במיוחד מרתקת אותו היכולת של המוח להשתנות, ואומנם הוא משתנה – כל הזמן, אבל בעיקר בנקודות ציון בחיים. למשל, כשאנחנו הופכים להורים.

״לפני עשר שנים לא הייתי יכול לדמיין את מה שאני עושה היום״, מכריז בעיצומו של הריאיון חוקר המוח, עדי מזרחי, אולי בתגובה להישמטות הלסת שלי למשמע שיטות המחקר החדשניות שהוא מתאר בפניי. זוהי שעת בין ערביים חמימה בפאלו אלטו. אנחנו מאכלסים לבדנו את מפלס הגלריה ב״קפה ונציה״, לוגמים קפה איטלקי משובח, ורק מכונת קפה קולנית במיוחד מתעקשת לחבל בשלווה האורבנית.

פרופ׳ עדי מזרחי, בן 48, מצהיר בגאווה שהוא ״באר שבעי אמיתי״, נולד בעיר ולמד את שלושת תאריו באוניברסיטת בן גוריון. את הפוסט דוקטורט עשה באוניברסיטת דיוק בצפון קרוליינה, ולאחריו חזר לישראל וקיבל משרה באוניברסיטה העברית. כיום הוא מכהן באוניברסיטה כראש מרכז אדמונד ולילי ספרא למדעי המוח, ומשתייך לקתדרה ע״ש אריק רולנד.

אלא שאת השנה האחרונה בילה מזרחי בסוף מערב, באוניברסיטת סטנפורד, וזאת במסגרת השבתון השני בקריירה האקדמית שלו. גם את השבתון הקודם ב-2011 הוא עשה בסטנפורד (״מה שקרה פה מאז זה טירוף, השכירות עלתה כמעט ב-100 אחוז״). בטרם ישוב עם משפחתו לישראל הוא יפקוד בשבוע הבא את ה-OFJCC וירצה על תחום המחקר שלו, פלסטיות מוחית והמנגנונים שמאפשרים למוח להשתנות.

אילו אירועים בחייו של אדם משפיעים על מבנה המוח שלו?

״כל סוג של למידה, אפילו למידה יומיומית פשוטה, כרוכה בשינויים במוח. הפלסטיות של המוח היא הבסיס לכך, ולכן במהלך ההתפתחות שלנו אנחנו כל הזמן משתנים. אני מאמין שהכול מתבטא בסופו של דבר בחיווטים ובקישוריות של המוח, כשההתפתחות תלויה גם בגנים שלך וגם בסביבה שגדלת בה, מה שנקרא nature and nurture. הגנים והסביבה הם שיעצבו את הקישוריות במוח, ובסופו של דבר יקנו לך יכולות כאלה או אחרות. יש תקופות מאוד חשובות במהלך ההתפתחות שקובעות יותר״.

מה קורה למשל לבן אדם שהופך להיות הורה?

״הורות זו תופעה שרואים אותה בכל עולם החי, מחסרי חוליות ועד ליונקים הכי מפותחים, והיא דוגמה נהדרת ללמידה טבעית, לא מעושה. אנחנו במעבדה חוקרים בעכברים, ובודקים מה משתנה אצל האימא במוח כשהיא הופכת לאימא, ואיך אימהות מגיבות לריח ולקריאות של הגורים שלהן. בסופו של דבר במוח הכול קשור בהכול, זו ׳מכונה׳ שבה תוך שתיים-שלוש תחנות ניתן להגיע כמעט לכל מקום, כך שהאימהוּת קשורה בלמידה, בזיכרון, ברגשות וביכולות מוטוריות. לדוגמה, המצב הרגשי של האימהות שונה בעקבות שינויים הורמונליים מרחיקי לכת, אפילו ההנקה לכשעצמה משחררת אצלן הורמונים; אימהות שומרות על הגורים והופכות לתוקפניות; המצב המטבולי משתנה כך שהן מאוד צמאות לאחר הטיפול בגורים וכו׳ וכו׳. כל אלו משפיעים בצורה ישירה או עקיפה על ההתנהגות״.

אבות אתם לא חוקרים?

״תלמיד שלי, שסיים לחקור אצלי, פתח עכשיו מעבדה והוא חוקר אבות. האמת היא שהשינויים האלה שקורים באימהוּת ובאבהוּת מלווים בשינויים הורמונליים מאוד משמעותיים, ולכן גם הממשק בין המערכת ההורמונלית למוח הוא נושא מעניין שנחקר רבות. בעצם, אותו מוח יכול להגיב לאותו גירוי בצורה מאוד שונה כתלות במצב הפיזיולוגי של החיה״.

אז יש כאן בעצם שתי השפעות בו זמנית, אתם עדיין מצליחים לבודד כל שינוי כדי לקבוע מה גורם לו?

״כן. אנחנו מנסים לבודד את האספקט ההורמונלי בעזרת ניסויי ביקורת. לדוגמה, אם תיקח חיה בתולה לטפל בגורים, היא לא תצליח והגורים ימותו. אבל, אם תשים אותה יחד עם האימא למשך כמה ימים, האימא תלמד אותה לטפל בגורים – זו תופעה מאוד מרשימה! זו דוגמה לניסוי שמבודד את האספקטים ההורמונליים, כי הבתולה – הדודה, לצורך העניין – לא עברה את ההיריון ולא מיניקה, כך השינויים ההורמונליים שלה שקשורים בלידה, אם בכלל קיימים, הם מאוד מינוריים״.

והאימא עצמה למדה איך לטפל בגורים שלה בזכות השינויים ההורמונליים?

״אז פה יש רכיב שהוא מובנה במערכת, כלומר, לצד האספקט של הלמידה באימהוּת, ישנם אספקטים שהם מולדים. ישנן רשתות במוח שלא מצריכות למידה, אלא המוח כבר יודע איך להגיב לגירויים מסוימים. אלה רשתות מאוד פרימיטיביות ומאוד עתיקות מבחינה אבולוציונית, שמוצאים לא רק אצל בני אדם אלא גם אצל קופים, עכברים, ואפילו הייתי אומר, ציפורים. הרשתות הללו אינן אחראיות רק להורות, אבל הן יושבות באיזשהו מרכז במוח שמשפיע על ההורות. הן קיימות, אבל לא מופעלות, בחיה נאיבית, ואחרי ההיריון והלידה מופרשים כל מיני הורמונים, שהם אלה שמפעילים את הרשתות. כלומר, ניתן להפעיל או להפסיק את הפעילות הזו עם הורמונים, כשההורמון הכי מפורסם בהקשר הזה של ההורות הוא אוקסיטוצין. אז אם הכול תקין, לאחר הלידה ההורמונים עולים והאימא מטפלת בגורים שלה. לפעמים משהו קורה, והאימא לא מתפקדת כמו שצריך. למה זה קורה? אנחנו לא יודעים״.

אז יש מיתוס שלפיו רגש אימהי קיים אצל כל אישה באיזושהי רמה, ובעצם…

״תראה, אילולא האימהוּת הטבע לא היה ממשיך, אבל לא – זה לא קיים אצל כל אישה ואצל כל חיה. לפעמים אימהות מזניחות את הגורים שלהן, מתקיפות אותם, או פשוט לא מסוגלות לטפל בהם. יש שיגידו שזה לא נורמלי וייחסו לזה איזושהי מחלה. אצל בני אדם דיכאון אחרי לידה היא תופעה מאוד ידועה, אבל גם בטבע – שם זה הרבה יותר קיצוני – הרבה פעמים רואים גם זכרים וגם בתולות שמתקיפות גורים של חיה אחרת, תופעה שנקראת Infanticide. התיאוריה היא שזו תופעה שמגדילה את הסיכוי של אותו פרט להעמיד צאצאים משלו״.

האם אתם עורכים ניסויים שבהם אתם לא רק צופים, אלא ממש מנסים להתערב ולשנות?

״בטח, בטח. היום יש לנו יכולת מאוד מרשימה להנדס עכברים, שאזורים מסוימים שלהם במוח מופעלים או מושתקים בצורה ארעית. כלומר, אנחנו יכולים היום לייצר עכבר ולהשתיק רשת מאוד מסוימת אצלו – לפני ההיריון, במהלכו, ואחריו – ולראות איך זה משפיע על ההתנהגות האימהית. לדוגמה, הנדסנו עכבר שמדווח איפה בדיוק היו התאים הפעילים בזמן ההורות, כלומר, בזמן שהאימא מטפלת בגורים שלה״.

איך הוא מדווח?

״הוא מדווח על ידי קומבינציה גנטית, זה איזשהו טריק גנטי, אנחנו משתילים לתוך הגנום צבען. למעשה, זהו חלבון שזוהר כשאור פוגע בו. בודדו את החלבון הזה ממדוזות, שיבטו אותו, וזה שינה את פני המדע וזכה בפרס נובל. היום אנחנו משתמשים בחלבונים זוהרים כמו סכין ומזלג, זה כלי העבודה שלנו. יש היום חלבונים זוהרים כמו קריולה, אתה יכול לבחור איזה צבע שאתה רוצה: אדומים, ירוקים, ורודים או שילוב שלהם. מרוב שהתעסקתי בזה, יכול להיות שאם שאני אסתכל על האצבעות שלי במיקרוסקופ, הן יזרחו. אז ייצרנו עכבר…״

יש מאיִן?

״לגמרי יש מאין, הטבע לא ייצר כזה. בעזרת הגנטיקה והביולוגיה המולקולרית אנחנו יכולים להנדס עכברים לפי דיזיין אישי. בשיתוף פעולה עם סטנפורד ייצרנו עכבר, שבזמן רגיל המוח שלו נראה כמו כל מוח של עכבר אחר, אבל אם אתה מוסיף לו איזשהו חומר, אז רק התאים שהיו פעילים בחלון זמן מסוים הופכים להיות ירוקים, ובעצם מדווחים לנו שהם היו פעילים. אפשר לקחת את המוח הזה, להסתכל עליו במיקרוסקופ ולראות בדיוק אילו תחנות היו פעילות אצל העכבר שאנחנו חוקרים. חלון הזמן הזה הוא בדרך כלל שעה, אנחנו נותנים את החומר בזמן שבו האימא מטפלת בצאצאים לעומת אימא אחרת – אחות שלה, שגם ילדה – שלא מטפלת בצאצאים שלה באותו זמן״.

גם האחות נוצרה יש מאין?

״כן כן, זה ליין שלם של עכברים. כל זה שלב א׳, מיפוי. ואז, עוברים להוכיח שאותם אזורים אכן חשובים להורות. הדרך לעשות זאת היא שוב על ידי התערבות גנטית. משתיקים את האזורים הספציפיים האלה אצל האימא בזמן שהיא אמורה לטפל בגורים, ורואים שהיא לא מטפלת בגורים. יתרה מכך, אתה יכול לקחת חיה אחרת – זכר או נקבה – שבדרך כלל הייתה הורגת את הגורים ולהפעיל אצלה אותם אזורים, והיא תתחיל לטפל בגורים. היום סטנפורד מובילה בפיתוח של טכנולוגיות כאלה. פעם, להפריד את הרשתות הרלוונטיות הייתה משימה מאוד קשה, מכיוון שבמוח כולן מקושרות לכולן, אבל בעשר השנים האחרונות מתרחשת מהפכה מולקולרית, היום הסכינים מאוד חדות ואפשר לנתח ברזולוציה מאוד גבוהה״.

מה היה המאורע המחולל של המהפכה הזו?

״היו כל מיני התפתחויות, העיקריות שבהן היו פיתוחים מולקולריים וגנטיים. זה התחיל עם הפענוח של הגנום, והמשיך עם עוד ועוד טכנולוגיות שהתלוו אליו. היום ניתן לקבל אינפורמציה מולקולרית על אזור מאוד מסוים בזול ובמהירות, אני יכול לשלוח רקמה ולקבל ספר שלם עליה. בנוסף, חלה התקדמות ביכולת שלנו לייצר חיות טרנסגניות – לפני עשר שנים להכין עכבר טרנסגני עלה 100,000 דולר ולקח שנה וחצי, היום זה עולה 3,000 דולר ולוקח חודשיים וחצי – ופותחו שיטות ששינו את היכולת שלנו להנדסה גנטית. וחוץ מזה, מחשבים חזקים יותר, מיקרוסקופים עם רזולוציה טובה יותר וכו׳״.

חוץ מזה שהמחקר הזה מאוד מרתק, אני מניח שהוא נעשה גם מתוך מחשבה שבשלב כלשהו הוא יהיה בשירות האדם.

״כן ולא. בעיקרון יש במדע אנשים שחוקרים כדי להבין את הטבע בלי אפליקציה מאוד מסוימת״.

אתה תופס את עצמך כחוקר שבא להיטיב עם בני האדם או הסביבה?

״אני חושב שהתשובה היא כן, אבל זה לאו דווקא יבוא מזה שאני חוקר מחלה מסוימת ואמצא לה תרופה. ההיסטוריה מוכיחה את זה: אנחנו יודעים המון על מחלות דווקא ממדע בסיסי, שחוקר איך תופעה מסוימת עובדת. כלומר, המדע היישומי והמדע הבסיסי הרבה פעמים שלובים יד ביד, כל הזמן יש שיח בין הרמות השונות של המחקר״.

מה לגבי להמיר את המחקרים לבני אדם, למשל, את כל הטריקים שאתם מבצעים על עכברים?

״מחקרים בבני אדם כמובן לא מתקרבים לרזולוציות שאנחנו מתעסקים איתן. יש מעט מאוד מחקרים בבני אדם, וגם הם מתעסקים בעיקר הרמה הקוגניטיבית, הפסיכולוגית. הטכנולוגיות ישנן, וביפן ובסין אפילו התחילו להנדס קופים, אבל עניין האתיקה הוא מאוד משמעותי. אז התשובה היא כן – בנושאים מסוימים. אם יש מחלה מאוד מסוימת שהיא בגדר מגיפה, אז כן, יהנדסו קופים. לא יהנדסו בני אדם, כמובן, אבל ידעו לתת פתרון לבעיה הזו״.

כלומר, ניסוי על קוף יהיה כבר מספיק קרוב בשביל לתת מענה לגבי בני אדם.

״כן, אנחנו מאוד קרובים. מחקר בקופים הוא בדרך כלל במחלות שדומות לאלה של בני אדם. לדוגמה, בפרקינסון ישנה התקדמות מאוד משמעותית במחקר בקופים, ויש לה השלכות לגבי בני אדם. בפרקינסון יש אזור מסוים שמתנוון, כיום יודעים לזהות את המיקום שלו ומנסים עכשיו לראות איך אפשר להחיות אותו. זו עדיין מחלה בלי מרפא, עדיין לא יודעים איך להחליף את תאי הדופמין שמתנוונים, אלא רק עוקפים את הבעיה. אבל כיום יש טיפולים בבני אדם – עושים עשרות אלפי ניתוחים כאלה בעולם – שבהם מכניסים מיקרו-אלקטרודות לתוך האזור הפגוע, זה נקרא deep brain stimulation. חולים חיים עם האלקטרודה, וכשמתחיל סימפטום היא מופעלת. אחרי שמשתילים את האלקטרודה, האלגוריתמים לומדים את ההתנהגות הטבעית מתוך טונה של data שקוראים מהאלקטרודה כל יום כל היום, וכשיש פעילות אבנורמלית, יודעים לשחזר את ההתנהגות הנכונה. אז היום יש את היכולת לשלוט במופעים של המחלה בצורה מאוד דרמטית, וזה הולך להשתפר. העניין עם המוח, הוא שיש המון מחלות שאנחנו אפילו לא קרובים להבין מה הבעיה״.

מה לגבי אלצהיימר?

״אלצהיימר היא מחלה שעדיין לא מבינים אותה. יש אלפי חוקרי אלצהיימר בעולם, אבל אין עדיין מודל טוב בעכברים. אם אתה מוצא מודל של חיה מסוימת, ויש שם גן פגום, אז אפשר בקלות לייצר עכבר בלי הגן הזה. העניין הוא שיש מעט מאוד מחלות מוח כאלה, הרבה פעמים מדובר בשילוב של הרבה מאוד גנים, ומאוד קשה לשחזר את זה. בנוסף, הרבה התנהגויות בבני אדם לא קל לשחזר בבעלי חיים. דיכאון, למשל. יש מודל לדיכאון בעכברים ובחולדות אבל הוא לא באמת משחזר את התופעה. יש המון התנהגויות בבני אדם שבסופו של דבר צריך לחקור בבני אדם, אבל מסיבות אתיות אנחנו לא יכולים לחקור ברזולוציה הזו״.

פורסם במגזין ״בעניינים״, תמונה: פרופ׳ עדי מזרחי